Ba tháng sau khi Henri Anjou đăng quang làm vua Ba Lan, anh trai của ông, Charles IX, băng hà (tháng 5 năm 1574). Henri bí mật rời Ba Lan trở về Pháp qua ngả Venice. Tại Rheims năm 1575, ông được trao vương miện để trở thành Vua Henri III của Pháp, nhưng lúc này lại bùng nổ chiến tranh tôn giáo lần thứ năm.

Chẳng bao lâu, Henri nhận ra rằng không dễ duy trì vương quyền khi các sứ quân từ chối thỏa hiệp. Năm 1576, nhà vua ký Chỉ dụ Beaulieu, với nhiều nhượng bộ dành cho người Kháng Cách, nhưng động thái này khiến Henri I, Công tước Guise, một người Công giáo cực đoan, tiến hành thành lập Liên minh Công giáo. Cánh Guise kiên trì ủng hộ vua Tây Ban Nha, nhờ đó luôn duy trì vị thế vững chắc trong suốt thập niên 1580. Tuy nhiên, phe Huguenot đã củng cố lực lượng ở miền tây nam, và được các chính phủ Kháng Cách ủng hộ, dù trong thực tế, Anh và Đức không chịu cung cấp nhiều quân binh. Vào cuối cuộc chiến lần thứ sáu (1576-1577), sau nhiều cuộc thương thảo, Henri III, với Hiệp ước Bergerac (còn gọi là "Chỉ dụ Poitiers"), buộc phải thu hồi hầu hết các nhượng bộ dành cho người Kháng Cách chiếu theo Chỉ dụ Bealieu. Hai năm sau, lại bùng nổ cuộc chiến lần thứ bảy (1579-1580) – rồi chấm dứt trong sự bế tắc với Hiệp ước Fleix.

Tình trạng thỏa hiệp mong manh lại bị phá vỡ năm 1584, khi em trai nhà vua và là người kế vị ngai vàng, François, Công tước Anjou, từ trần. Bởi vì Henri III không có con trai, nên chiếu theo Luật Salic, người kế vị sẽ là Henri Navarre, một người Huguenot. Henri Navarre là hậu duệ của Louis IX, và từng bị Giáo hoàng Sixtus V rút phép thông công cùng với anh họ của ông, Henri Hoàng thân Condé. Dưới áp lực của Công tước Guise, Henri III miễn cưỡng ban hành một chiếu chỉ trấn áp đức tin Kháng Cách và phủ quyết quyền kế vị của Henri Navarre.

Tháng 12 năm 1584, Công tước Guise thay mặt Liên minh Công giáo ký Hiệp ước Joinville với Felipe II của Tây Ban Nha, Felipe là người hằng năm cung cấp một lượng tiền lớn cho Liên minh trong thập niên kế tiếp nhằm duy trì cuộc nội chiến trong nước Pháp, với mục tiêu hủy diệt những người Kháng Cách Pháp. Nhà Guise từ lâu kiên định với lập trường bảo vệ Giáo hội Công giáo Rôma, và Công tước Guise, cùng họ hàng của ông – Công tước Mayenne, Công tước Aumale, Công tước Elboeuf, Công tước Mercoeur, và Công tước Lorraine – kiểm soát những lãnh thổ rộng lớn trung thành với Liên minh. Liên minh cũng nhận được sự ủng hộ rộng rãi trong tầng lớp trung lưu thành thị.

Lúc đầu, nhà vua cố cộng tác với người đứng đầu Liên minh Công giáo nhằm hướng liên minh tới một cuộc dàn xếp qua thương thảo. Nhưng động thái này là điều không thể chấp nhận đối với các nhà lãnh đạo liên minh, họ chỉ muốn đập tan phe Huguenot, rồi cùng nhà vua chia sẻ số tài sản đáng kể của những người này. Tình hình càng trở nên tồi tệ cho đến khi bùng nổ cuộc chiến lần thứ tám (1585-1598). Bởi vì người lãnh đạo nhà Guise cũng có tên Henri, nên trong giai đoạn đầu, cuộc chiến được mệnh danh "Chiến tranh ba Henri".

Henri Navarre tìm kiếm sự trợ giúp từ các vương hầu Đức và Elizabeth I của Anh. Trong khi đó, người dân Paris sùng tín Công giáo, dưới ảnh hưởng của Ủy ban Mười sáu ngày càng bất mãn với Henri III do nhà vua không chịu mạnh tay với người Huguenot. Ngày 12 tháng 5 năm 1588, người dân nổi dậy dựng chướng ngại vật trên đường phố Paris, Henri III buộc phải trốn khỏi thành phố. Ủy ban Mười sáu lên cầm quyền và mời Công tước nhà Guise về Paris, đồng thời đề ra giải pháp đưa một người vô danh lên nối ngôi và triệu tập cuộc họp của Quốc hội (Estates-General) tại Blois.

Nhìn thấy Nhà Guise là mối đe dọa chính đối với vương quyền, Henri III quyết định ra tay trước. Ngày 23 tháng 12 năm 1588, tại Lâu đài Blois, Henri Guise và em trai, Hồng y Guise bị lính ngự lâm gài bẫy. Công tước đang trên đường đến gặp hồng y ở phòng nghị hội, có người bảo cho biết nhà vua muốn gặp riêng công tước ở phòng bên. Lính ngự lâm vây bắt và đâm vào tim công tước, đồng thời bắt giữ hồng y, sau đó hồng y cũng bị thiệt mạng bởi một mũi giáo. Để trừ hậu họa, nhà vua cho cầm tù con trai của công tước. Nhưng Công tước Guise rất được yêu thích ở Pháp, nên liên minh tuyên chiến với nhà vua, Nghi viện Paris ra cáo buộc hình sự chống nhà vua. Henri III quyết định gia nhập lực lượng của người em họ, Henri Navarre, để chống lại Liên minh Công giáo.

Như thế, vị trí lãnh đạo Liên minh được trao cho Công tước Mayenne, em trai của Guise. Liên minh cho ấn hành các tiểu luận chống nhà vua, trong khi Đại học Sorbonne tuyên bố việc phế truất Henri III là chính đáng và cần thiết, tuyên bố mọi công dân có quyền tước mạng sống của Henri III mà không phạm tội giết vua, điều này gợi nhớ đến chỉ dụ Regnans in Excelsis[17] do Giáo hoàng Pius V ban hành năm 1570 chống lại Nữ hoàng Elizabeth I. Tháng 7 năm 1589, tại Saint-Cloud, một tu sĩ Dòng Dominican tên Jacques Clément xin gặp nhà vua và đâm vào bụng ông. Clément bị giết tại chỗ, đem theo mình bí mật về danh tính của người chủ mưu. Khi hấp hối, Henri III cho vời Henri Navarre đến, khẩn nài ông, vì quyền lợi quốc gia, hãy cải đạo sang Công giáo, và cảnh báo về hiểm họa chiến tranh kéo dài nếu Henri Navarre không chịu nghe theo lời khuyên của ông. Chiếu theo Luật Salic, nhà vua tuyên bố Henri Navarre là người kế vị, trở thành Henri IV của Pháp.